La chiesa presenta una facciata molto lineare che si contrappone ad un interno tipicamente barocco.

La pianta è a croce latina e nell’abside è presente un rosone che ricorda la “Gloria del Bernini” realizzato in San Pietro a Roma.

Tra le opere principali conservate all’interno si ricorda la tela di Maratta -che raffigura i Santi Luca, Michele, Giacomo, Pietro e Paolo- l’Altare Maggiore, che è costituito da un pregevole esemplare di sarcofago di età romana, che custodisce il corpo di San Sisto, e la lapide funeraria di Cornelio Vanicelli morto nel 1494.

Degno di nota è anche l'organo realizzato da Angelo e Nicola Morettini, che è stato restaurato grazie alla Pia Unione di Sant’Antonio Abate e ai contributi del Comune di Monterotondo, della Regione Lazio e della Provincia di Roma.